Proteiner kan inte fungera såvida de inte är vikta ordentligt. Till vänster är ett ofoldat protein tillverkat av en kedja av aminosyror och till höger är proteinets slutvikta tillstånd. |

Protein felfoldning och sjukdom

Proteiner är komplexa vikta molekyler med vitala funktioner i våra kroppar. Vikarna är inte slumpmässiga och ger molekylen en specifik form och funktion. Felvikta proteiner är involverade i vissa allvarliga mänskliga sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom, cystisk fibros och ärvda grå starr. De har också varit inblandade i typ 2-diabetes, amyotrofisk lateral skleros (ALS) och vissa typer av cancer.

Det finns två problem med felvikta proteiner i en cell: det faktum att deras form har förändrats och det faktum att cellen skickar dem till fel plats. Forskare som arbetar med möss har funnit att en grupp kemikalier som kallas farmakoperoner reparerar fällbara proteiner och gör det möjligt för cellen att transportera dem till rätt plats. Ännu viktigare är att forskarna har funnit att en sjukdom orsakad av felfoldade proteiner hos möss kan botas av en farmakoperon.

Proteinstruktur

En proteinmolekyl har flera nivåer av struktur.

  • Den primära strukturen för ett protein består av en kedja av aminosyramolekyler. Aminosyrorna förenas av peptidbindningar. Den primära strukturen liknas ibland med en sträng med pärlor på ett halsband.
  • Den sekundära strukturen bildas genom att den primära strukturen viks till en ny form, såsom en spiral eller ett veckat ark. Precis som i de andra nivåerna av proteinstruktur hålls veckarna på plats av kemiska bindningar mellan olika delar av strukturen.
  • Den tertiära strukturen produceras när den sekundära strukturen viker sig till ännu en form, till exempel en kulaformig struktur.
  • Vissa proteiner består av mer än en aminosyrakedja (eller polypeptid). Arrangemanget av dessa polypeptider med avseende på varandra kallas proteinets kvartära struktur .
Nivåer av proteinstruktur |

Felfoldning av proteiner

Eftersom proteiner är involverade i en mängd processer i människokroppen är felfoldning potentiellt skadlig. Kemikalierna viks ofta korrekt, men detta är inte alltid fallet. En mängd miljöfaktorer som omger ett protein kan påverka dess slutliga form. Dessa faktorer inkluderar det lokala pH och temperaturen och den kemiska sammansättningen av proteiner belägna nära den som vikas. Genmutationer kan också påverka vikning genom att ändra strukturen hos ett protein.

Hos unga människor eller i friska celler bryts ofta förändrade och felaktiga proteiner ner och tas bort av cellen och ingen skada görs. Hos äldre människor eller hos personer med vissa genetiska problem kan antalet fällbara proteiner överväldiga cellens förmåga att ta bort dem. Under dessa förhållanden tenderar de skadade molekylerna att klumpas samman.

På 1990-talet insåg forskare att fällning av protein inte bara kan stoppa molekylen från att fungera utan också bidra till sjukdomar. Det var spännande att upptäcka att en liknande mekanism låg bakom en rad uppenbarligen oberoende sjukdomar. Detta kan innebära att en terapeutisk metod som syftar till att korrigera eller kompensera för felvikta proteiner kan vara användbar vid alla sjukdomarna.

Demens är en uppsättning symptom som inkluderar minnesförlust och svårigheter att lösa problem och göra bedömningar. Flera sjukdomar kan orsaka demens, inklusive Alzheimers sjukdom och vissa fall av Parkinsons sjukdom.

En proteinfiltring och en skadad neuron vid Alzheimers sjukdom |

Alzheimers sjukdom, Beta-Amyloid och Tau-protein

Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens. Det är ett mycket obehagligt neurodegenerativt tillstånd. En drabbad person utvecklar gradvis allvarlig minnesförlust, svårigheter att lösa problem och fatta beslut, förvirring och stora förändringar i personlighet och beteende.

Sjukdomen kännetecknas av trasslar av felfoldade beta-amyloidproteiner (eller mer exakt, proteinfragment) i hjärnan. Dessa trasslar bildas runt nervcellerna eller nervceller och är kända som plack. Ett andra hjärnprotein som kallas tau blir också hopfällt och trasslat under Alzheimers sjukdom. Taufiltringar bildas inuti nervcellerna.

De fällbara proteinerna har förändrade egenskaper och kan inte fungera korrekt. Hjärnneuroner dör och patienten utvecklar progressiva minnesförluster och beteendeproblem. Just nu är Alzheimers sjukdom alltid dödlig.

Under en tid var det inte klart om de fällbara proteinerna i hjärnan var orsaken till Alzheimers sjukdom eller en följd av sjukdomen. Nu finns det tillräckligt med bevis för forskare att dra slutsatsen att de förändrade proteinerna troligen är orsaken till Alzheimers. En viktig fråga som fortfarande är undersökt är varför de falsade proteinerna utvecklas. En annan fråga som måste besvaras är vilken av de två proteinavsättningarna som är ansvariga eller mest ansvariga för sjukdomen. Åtminstone en del forskare tycker för närvarande att taufiltrarna är viktigare.

Fel viktproteiner i Alzheimers sjukdom

Parkinsons sjukdom, Lewy Bodies och Alpha-Synuclein

Parkinsons sjukdom är ett annat neurodegenerativt tillstånd. Vid denna sjukdom dör dopaminutsöndrande celler i en del av hjärnan som kallas substantia nigra och patienten utvecklar rörelseproblem. Dopamin är en neurotransmitter, som är en kemikalie som överför en signal från en neuron till en annan.

Ett annat kännetecken för Parkinsons sjukdom är utseendet på små klumpar av fällbara proteiner i neuroner i substantia nigra. Klumparna kallas Lewy-kroppar och är tillverkade av ett protein som kallas alfa-synuklein.

Liksom vid Alzheimers sjukdom, får felaktig vikning de förändrade proteinerna i hjärnan att aggregeras. Också som vid Alzheimers sjukdom har det diskuterats om Lewy-kropparna orsakar döden av dopaminsekretionscellerna eller formar till följd av denna död.

I ett intressant experiment vid University of Pennsylvania injicerade forskare felfoldad alfa-synuklein i hjärnan hos friska möss. Injektionen fick Lewy-kroppar att bildas, dopaminproducerande celler dör, och typiska symtom på Parkinsons sjukdom dök upp, vilket gav stöd till idén att fällbara proteiner är orsaken till Parkinsons sjukdom.

Liviga kroppar i hjärnans substantia nigra; kropparna är gjorda av alfa-synuklein fibriller |

Lewy Body Dementia

Inte alla patienter med Parkinsons sjukdom utvecklar demens, men vissa gör det. Tillståndet är känt som Parkinsons sjukdom demens. Lewy-kroppar förekommer också i ett tillstånd som kallas Lewy body demens (som kallas demens med Lewy-kroppar i vissa klassificeringssystem).

Vid Parkinsons sjukdom finns Lewy-kropparna huvudsakligen i substantia nigra i mellanhjärnan. Vid Lewy kropps demens sprids de mestadels genom hjärnbarken eller hjärnans ytskikt. Demens utvecklas senare hos en person med Parkinsons sjukdom än hos en person med Lewy kropps demens.

De två ovan beskrivna störningarna är nära besläktade med varandra och kan vara olika former av samma sjukdom. Patienter med endera sjukdomen utvecklar så småningom liknande symtom. De bevis som hittills erhållits indikerar att förändringarna i deras hjärnor också blir mer likartade.

Förvirrande varierar namnen på alfa-synukleinsjukdomar. Till exempel klassificerar vissa källor både Parkinsons sjukdom med demens och demens med Lewy-kroppar som typer av Lewy-kropps demens.

Att leva med Parkinsons sjukdom

Vad är farmakoperoner?

En farmakoperon är ett läkemedel. Det är en liten molekyl som kommer in i en cell och binder till ett felaktigt protein. Farmakoperonet korrigerar felfoldningen och gör det möjligt för proteinet att göra sitt jobb.

Cellerna har ett kvalitetskontrollsystem. När detta system upptäcker ett fällat protein skickar det proteinet till fel del av cellen. Detta innebär att även om felfoldningen inte stör proteinets funktion, kan proteinet fortfarande inte göra sitt jobb.

Ordet "farmakoperon" är en sammandragning av "farmakologisk chaperon". En farmakoperon korrigerar de dubbla problemen med felfoldning och felutveckling av proteiner. Den har en specifik struktur som gör att den kan gå med i målproteinet och främja transporten till rätt område. Man tror att farmakoperonet fungerar som en mall för proteinets rätta form. När kemikalien har vikts korrekt passerar proteinet genom cellens kvalitetskontrollsystem framgångsrikt och kan utföra sitt jobb.

Minst en farmakoperon fungerar i möss. |

Farmakoperoner och mänsklig sjukdom

Farmakoperoner har tidigare visat sig korrigera proteinproblem i isolerade celler. Ett experiment med möss visade att en typ är effektiv i en levande kropp. Forskarna kunde bota möss av en sjukdom som orsakar sterilitet hos män genom att administrera en specifik farmakoperon.

Det faktum att en farmakoperon framgångsrikt har behandlat en sjukdom hos möss är ett mycket hoppfullt tecken för framtiden. Det betyder dock inte att ett botemedel mot mänskliga sjukdomar är överhängande. Kliniska tester behövs för att se om molekylerna fungerar hos människor. Dessutom kommer det att ta tid att screena potentiella läkemedel för att se om de kan korrigera felfoldningen av specifika proteiner i vår kropp. Detta är förmodligen processen som kommer att försena användningen av farmakoperoner i medicinen. Att hitta den dos som är effektiv men ändå säker kommer också att ta tid. Fortfarande är molekylerna lovande och kan vara oerhört användbara i framtiden.

Det är viktigt att notera att farmakoperonforskning har gjorts i isolerade celler och i möss men inte (så vitt jag vet) i människokroppen. Musforskning gäller ofta för människor, men detta är inte alltid sant.

Förhindra eller korrigera felaktig foldning av proteiner

Helst skulle det vara trevligt att korrigera orsaken till en sjukdom. Instruktionerna för att tillverka ett protein är kodade i en gen. Om genen är muterad (förändrad) kodar den för ett mutant protein. Att ersätta en mutant gen med en normal kan vara den bästa behandlingen för en sjukdom orsakad av ett felaktigt protein. Om detta inte kan göras eller inte är tillämpligt är det dock viktigt att rätta till felfoldningen. En patient kan behöva ta farmakoperoner under hela sin livstid för att kompensera för produktionen av felvikta proteiner i kroppen.

Forskningen som utförs i förhållande till de komplexa ämnena proteinvikning, felfoldning och sjukdom kan ge andra sjukdomsbehandlingar utöver farmakoperoner. Forskningen intensifieras när forskare upptäcker de utbredda effekterna av felfoldade molekyler. Framtida upptäckter kan vara spännande och mycket användbara. Jag hoppas att detta är fallet.

referenser

Beta-amyloid och tau-protein i Alzheimers sjukdom från AAAS (American Association for the Advancement of Science)

Lewy kroppsinformation från American Parkinson Disease Association

Lewy kroppsbildning i möss från Pennsylvania State University

Oregon Health & Science University. (2013, 9 december). En ny läkemedelsmetod kan leda till botemedel mot ett brett spektrum av sjukdomar. ScienceDaily . Hämtad 26 februari 2019 från www.sciencedaily.com/releases/2013/12/131209181101.htm

Farmakoperoner och sjukdomsbehandling från NIH (National Institute of Health)

En nylig bedömning av farmakoperonläkemedel från Taylor & Francis (abstrakt)

Innehållet är korrekt och sant efter bästa författares kunskap och ersätter inte diagnos, prognos, behandling, recept och / eller kostråd från en licensierad vårdpersonal. Läkemedel, kosttillskott och naturläkemedel kan ha farliga biverkningar. Om du är gravid eller ammar, konsultera med en kvalificerad leverantör på individuell basis. Sök omedelbar hjälp om du upplever en medicinsk nödsituation.